RELATIVE BIOAVAILABILITY OF TWO FORMULATIONS OF THE SAME PROTON PUMP INHIBITOR AND HIGH POINT ESTIMATES ACHIEVED WITH DRUGS KNOWN TO EXHIBIT HIGH INTERINDIVIDUAL VARIANCES
Eva Peterfai, David J. Edwards, Klaus Stoeckel, Rolf F. Tiggemann
ABSTRACT
A high interindividual variability of pharmacokinetic parameters is often associated with the properties of many therapeutic drugs and may create a major problem in the assessment of bioavailability. Therefore, appropriate measures should be taken to reduce this kind of effects to lowest possible minimum.
Like other compounds of this drug class, the proton pump inhibitor omeprazole is one of those drug compounds that exhibit high interindividual variability in pharmacokinetic parameters. Therefore, this paper describes a collection of prerequisites and during-study standardizations that successfully keep variability at a minimum. These include the exclusion of slow metabolizers by genotyping, the saturation of the proton pump by multiple dosing, and a close supervision and monitoring of subjects.
Thirty-two subjects participated in a clinical bioavailability study using a randomized crossover design in order to examine the bioequivalence of two 20 mg omeprazole formulations under fasting conditions. In addition, both drugs were administered with a standard high-fat FDA (Food and Drug Administration) breakfast at the end of the study in order to assess the effect of food on bioavailability.
Both omeprazole products were shown to be bioequivalent under fasting conditions. The point estimate for the Area Under the Plasma Concentration versus Time Curve (extrapolated from zero to infinity, AUC0-inf) ratio (test/reference) was 98.4% with a 90% confidence interval of 84.9% to 114.1%. For the Maximal Plasma Concentration (Cmax) ratio, the point estimate was 92.5% with a 90% confidence interval of 80.0 to 107.0%. The relatively narrow confidence intervals which remained well within the accepted range of 80-125% support the strict standardization in the study conduct which minimized variability. Food reduced the rate and extent of bio-availability of both formulations whereas the magnitude of food effect was similar for both drugs.
Keywords: Omeprazole, bioavailability, point estimate, standardization Nobel Med 2006; 2(2): 15-21
AYNI PROTON POMPASI İNHİBİTÖRÜNÜ İÇEREN İKİ FORMÜLASYONUN GÖRECELİ BİYOYARARLANIMI VE YÜKSEK BİREYLERARASI DEĞİŞKENLİK GÖSTERDİĞİ BİLİNEN İLAÇLARLA ULAŞILAN TEPE NOKTA DEĞERLERİ.
ÖZET
Farmakokinetik parametrelerin bireylerarası yüksek değişkenlik göstermesi genellikle ilaçların özellikleri ile ilgilidir ve biyoyararlanımlarının değerlendirilmesinde büyük sorunlara yol açabilir. Bu yüzden bu tür etkileri en aza indirecek uygun önlemler alınmalıdır.
Sınıfındaki diğer bileşikler gibi bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol de farmakokinetik parametreler açısından bireylerarası yüksek değişkenlik gösterir. Bu nedenle, bu yayın değişkenliği en aza indirmek için gerekli olan çalışma öncesi koşulları ve çalışma sırasındaki standartları tanımlamaktadır. Bu standartlar, genotipleme çalışması ile yavaş metabolize eden bireylerin çalışma dışında bırakılması, çoklu dozlama ile proton pompasının doygunluğa ulaştırılması ve deneklerin yakından denetimi ve gözetimini içerir.
Otuz iki deneğin katıldığı bu klinik biyoyararlanım çalışmasında, 20 mg omeprazol içeren iki ayrı formülasyonun biyoeşdeğerliği, açlık koşullarında randomize çapraz tasarım ile araştırılmıştır. Ayrıca gıdanın biyoyararlanım üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla her iki ilaç standart yüksek yağ içeren FDA (Food and Drug Administration) kahvaltısı ile verilmiştir.
Omeprazol içeren iki ürünün açlık koşullarında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. AUC0-inf için %90 güven aralığı %84,9 ile %114,1 olup, nokta değeri (test/referans) %98,4 hesaplanmıştır. Cmax oranı için, %90 güven aralığı %80 ile %107 arasında olup, nokta değeri %92,5’dir. %80 - %125 kabul sınırları içinde bulunan ve nisbeten dar güven aralıklarında ulaşılan sonuçlar, bu çalışmada, değişkenliği en aza indirmek için uygulanan katı standardizasyonun gerekliliğini desteklemektedir. Gıda alımının etkisi, miktar olarak her iki formülasyonda aynıyken; biyoyararlanımın hızını ve oranını azaltmıştır.
Anahtar Kelimeler: Omeprazol, biyoyararlanım, nokta değeri, standardizasyon Nobel Med 2006; 2(2): 15-21
Click here to view the full-text article in PDF format.